Ny behandling af sarkomer
– et nyt behandlingsgennembrud?
[Artikel trykt i forkortet udgave i Fokus på Kræft og Sygepleje nr. 2, april 2003, 23. årg.]
Imatinib (Glivec®) er et nyt stof som har vist sig meget effektiv ved de ellers behandlingsresistente gastrointestinale stromale tumorer (GIST). Behandlingen baserer sig på molekylær biologisk viden og har givet håb om, at tilsvarende viden ved andre kræftformer også kan forbedre deres behandling.
Af Ole Steen Nielsen, ledende overlæge, dr. med.
Indledning
Sarkomer er en blandet gruppe af kræftsygdomme af mesenchymal oprindelse som udgår fra knogler, muskler, fedtvæv, bindevæv, blodkar og nerveskeder (1). Traditionelt opdeles de i knoglesarkomer og bløddelssarkomer. Bløddelssarkomerne klassificeres histopatologisk i en lang række undertyper baseret på det væv tumoren mikroskopisk ligner (1). Et meget sjældent bløddelssarkom er de såkaldte gastrointestinale stromale tumorer (GIST). Der er tale om en kræftsvulst, der overvejende udvikles i mave-tarmsystemet (2,3). Sygdommen kendetegnes ved at være positiv for et bestemt gen kaldet c-kit, som kan påvises ved en immunhistokemisk farvning af vævet. C-kit er et gen som koder for den såkaldte KIT receptor tyrosin kinase, som igen er vigtig for væksten af disse svulster. Der er nu udviklet et stof imatinib (Glivec®) som kan hæmme denne kinase og derved hæmme væksten af GIST svulsten (2,3).
Der har både i Europa og i USA været gennemført en lang række undersøgelser af imatinib. De har samstemmende vist, at stoffet er effektivt ved GIST. Der er tale om et stort fremskridt (4), idet denne sygdom har været kendetegnet ved stor modstandsdygtighed overfor strålebehandling og den kemoterapi, vi kender i dag. Der er endvidere tale om en tabletbehandling med begrænsede bivirkninger.
Netop den viden at en sygdom, der har været modstandsdygtig overfor tidligere kendt behandling pludselig reagerer på en ny behandling har medført, at mange også håber på, at stoffet har effekt ved andre kræftsygdomme (figur 1). Det har nemlig vist sig, at flere andre kræftsygdomme også er positive for c-kit bl.a. lungekræft, brystkræft og malignt melanom. Imidlertid er der på nuværende tidspunkt intet, der tyder på, at stoffet har effekt ved disse langt hyppigere kræftformer. Meget tyder på, at der er tale om en behandling, som er specifik rettet netop mod GIST svulsten. Dog er der for nyligt publiceret en undersøgelse, hvor imatinib har vist sig at være effektiv hos én patient med det sjældne sarkom kaldet dermatofibrosarcoma protuberens (5).
Hvad er GIST?
GIST er meget sjældne, men de er ikke desto mindre de hyppigste sarkomer, som opstår i mavetarmkanalen. Det er mindst 50-60 patienter per år i Danmark med GIST. De opstår hovedsagelig hos midaldrende og ældre. Svulsterne kan sidde overalt i mavetarmkanalen og i dens omgivelser. De kan dog også opstå uden for mavetarmkanalen. Det hyppigste sted er i mavesækken, hvor 50-70 procent opstår. GIST kan senere sprede sig til leveren og bughinden, men de spreder sig sjældent uden for bughulen (2). GIST udviser forskellige grader af aggressivitet og dermed også stor variation i deres evne til at metastasere. Som nævnt er GIST kendetegnet ved at have en specifik ændring i et bestemt gen – et såkaldt onko-gen (kræftgen) kaldet c-kit genet (2,3,6-9).
Da GIST tilsyneladende er styret af et enkelt gen, giver det en teoretisk mulighed for at styre sygdommen ved at påvirke dette gen.
Symptomerne afhænger af svulstens lokalisation og størrelse. Hos de fleste er der mavesmerter og ubehag samt en palpabel tumormasse. Andre symptomer kan være hæmatemese, dysfagi, anæmi, ændret afføringsmønster samt tarm obstruktion. Omkring en tredjedel er asymptomatiske og opdages tilfældigt under en operation (3).
Imatinib er effektiv ved GIST
Den primære behandling af GIST er operation. For de patienter med GIST som kan fjernes kirurgisk er 10-års overlevelsen omkring 30-50 procent (2,3). For de patienter, hvor det ikke har været muligt at operere, eller hvor sygdommen er recidiveret, er prognosen meget dårlig. Stoffet imatinib (Glivec®, STI 571) har vist sig at være en ny effektiv behandling af disse patienter (6-8). matinib blev primært udviklet til behandling af kronisk myeloid leukæmi. Stoffet er en selektiv hæmmer af KIT tyrosin kinase, som netop GIST udviser ekspression af. Det var derfor oplagt at prøve imatinib ved GIST (6). En enkelt patient med GIST blev behandlet succesfuldt i foråret 2000 (2) og herefter startede kliniske undersøgelser i USA i juli og i Europa i august måned og på rekordtid er der gennemført fase 1,2 og 3 undersøgelser på denne sjældne kræftform omfattende flere tusinde patienter (6-8). I maj 2002 er der givet EU licens til stoffet til behandling af avanceret inoperabel og metastatisk GIST.
Resultaterne med imatinib er særdeles gode, idet 70-90 procent af patienterne har gavn af behandlingen (6-9). Effekten kan enten være at sygdommen forsvinder eller går i ro. De fleste patienter opnår hurtigt og ofte dramatisk symptomlindring af smerter, mavespænding og anoreksi. Hovedparten af de patienter, som ikke opnår et respons, vil progrediere indenfor for de første 1-2 måneders behandling. Efter 12 mdr. er ca. 75 % af patienterne fortsat uden tegn til sygdomsprogression. Ved en PET skanning kan man se effekt af behandlingen allerede efter få dage - en effekt som først ses langt senere ved MR og CT skanning (figur 2). Bivirkningerne er som hovedregel lette til moderate men efter et par måneders behandling aftager generne hos de fleste. Bivirkningerne er ofte anderledes end dem der ses ved konventionel kemoterapi og de hyppigste er hududslæt, ødemer (specielt omkring øjnene), træthed og kvalme og opkastning. I sjældne tilfælde er set tarmblødning. Knoglemarvspåvirkning kan ses, men den er oftest let og ikke dosis begrænsende.
Den optimale dosis er ikke endelig afklaret og man må afvente data fra en stor fase 3 undersøgelse, som sammenligner 400 og 800 mg. Man ved, at den optimale dosis kan variere fra patient til patient. Indtil da gives imatinib almindeligvis i en startdosis på 400 mg dagligt. Behandlingen gives som 100 mg tabletter 1-2 gange dagligt. Hos de patienter som progredierer på denne dosis øges dosis til 600 – 800 mg per døgn (2). Behandlingsvarigheden er også fortsat uafklaret og patienterne fortsætter behandlingen så længe, der ikke er sygdomsprogression. I de seneste opdateringer af de igangværende studier er ca. 75 % af patienterne fortsat i behandling med minimum 16 måneders opfølgning (2,7).
Der er internationalt enighed om at behandling af sarkomer skal centraliseres og foregå på sarkom centre med multidisciplinært samarbejde, hvor man også kan varetage udvikling og forskning (1). Det gælder også behandlingen af GIST med imatinib, i hvert fald så længe der fortsat er mange uafklarede spørgsmål vedrørende behandlingen. Da sarkomer er sjældne kræver udvikling og forskning internationalt samarbejde. Danmark har et tæt forskningssamarbejde på både europæisk og globalt plan. Specielt vil udviklingen af specifikke behandlinger til de endnu sjældnere undertyper fremover kræve et endnu tættere internationalt samarbejde.
Perspektiver
Udviklingen af imatinib som en behandling rettet mod et kendt molekylært angrebspunkt repræsenterer et meget vigtigt eksempel på rationel udvikling af ny medicin. Det er et godt eksempel på, hvordan molekylær forståelse for en kræftsvulst har resulteret i en ny effektiv behandling. Ved at benytte molekylær biologisk viden, har man således fundet en effektiv behandling af en ellers behandlingsresistent sygdom. Imatinib angriber den kritiske proces som GIST cellerne er afhængige af (9,10). Behandlingen er på rekordtid blevet standardbehandling af patienter med avanceret og metastatisk GIST. Som en naturlig følge heraf er mean nu både i Nordamerika og i Europa ved at planlægge kliniske undersøgelser af imatinib, givet som adjuvant behandling til patienter med GIST, hvor risikoen for recidiv vurderes høj (højrisiko).
Det vides nu også at visse KIT mutationer betyder en bedre effekt af imatinib, mens patienter med ikke-muteret KIT responderer langt sjældnere (2). Måske kan man i fremtiden udføre en mutationsanalyse på patienterne forud for behandlingen evt. kombineret med en PET skanning tidligt i behandlingsforløbet (2), og derved fravælge de patienter som ikke vil få glæde af behandlingen.
Forhåbentlig er dette fremskridt, baseret på molekulærviden, et varsel om at vi fremover kan blive i stand til at behandle kræftpatienterne mere selektivt og give dem en mere individuel behandling. Det smalle perspektiv er, at vi kan behandle patienter med GIST og evt. andre sarkomer. Bl.a. ved synovial sarkomer og angiosarkomer (”kartumorer”) er tilsvarende behandlingsstrategier under udvikling baseret på ny molekylær viden om disse tumorer. Det større og mere interessante perspektiv er selvsagt, at man kan udnytte resultaterne til at lede efter tilsvarende karakteristika ved andre kræftformer - og derefter også finde nye behandlinger til disse. Endelig vil resultaterne givetvis stimulere den allerede igangværende og omfattende molekylær biologiske kræftforskning og forhåbentlig sikre, at resultaterne fra laboratorierne kan omsættes til patient behandlingen.
Ændrer de nye behandlinger den kliniske hverdag?
Hvis man får held at udvikle disse mere specifikke og selektive behandlinger til forskellige kræftsygdomme, vil det sandsynligvis ændre både læger og sygeplejerskers kliniske praksis i fremtiden. For det første vil det betyde at de skal have et kendskab til stoffernes ofte meget komplekse virkningsmekanismer og til deres mere specifikke bivirkninger sammenlignet med den gængse kemoterapi. For det andet vil det stille krav til at kunne handle mere individuelt ved de enkelte patienter. Om det også betyder, at læger og sygeplejersker i fremtiden bliver nødt til at specialisere sig yderligere inden for medicinsk onkologi vil fremtiden vise. Man kunne håbe det, da det ville være et udtryk for at den store molekylær biologiske viden har fundet vej fra laboratoriet til den kliniske hverdag til gavn for patienterne.
Referencer
1. Nielsen OS, Keller JO, Dombernowsky P. Sarkomer (status artikel). Ugeskr Laeger 2002; 164: 3036-9.
2. Judson I, Leahy M, Whelan J, Lorigan P, Verrill M, Grimer R, Robinson M. A guideline for the management of gastrointestinal stromal tumour (GIST). Sarcoma 2002; 6: 83-7.
3. Joensuu H, Fletcher C, Dimitrijevic S, Silberman S, Roberts P, Demetri G. Management of malignant gastrointestinal stromal tumours (review). Lancet Oncol 2002; 3: 655-64.
4. Time Magazine May 28, 2001; 157(21).
5. Rubin BP, Schuetze SM, Eary JF, Norwood TH, Mirza S, Conrad EU, Bruckner JD. Molecular targeting of platelet-derived growth factor B by imatinib mesylate in a patient with metastatic dermatofibrosarcoma protuberans. J Clin Oncol 2002; 20: 3586-91.
6. van Oosterom AT, Judson I, Verweij J, Stroobants S, Donato di Paola E, Dimitrijevic S, Martens M, Webb A, Sciot R, Van Glabbeke M, Silberman S, Nielsen OS. Safety and efficacy of imatinib (STI571) in metastatic gastrointestinal stromal tumours: a phase I study. Lancet 2001; 358: 1421-3.
7. van Oosterom AT, Judson IR, Verweij J, Stroobants S, Dumez H, Donato di Paola E, Sciot R, Van Glabbeke M, Dimitrijevic S, Nielsen OS. Update of phase I study of imatinib (STI571) in advanced soft tissue sarcomas and gastrointestinal stromal tumours: a report of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Eur J Cancer 2002; 38 Suppl 5: S83-7.
8. Demetri GD, von Mehren M, Blanke CD, Van den Abbeele AD, Eisenberg B, Roberts PJ, Heinrich MC, Tuveson DA, Singer S, Janicek M, Fletcher JA, Silverman SG, Silberman SL, Capdeville R, Kiese B, Peng B, Dimitrijevic S, Druker BJ, Corless C, Fletcher CD, Joensuu H. Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumours. N Engl J Med 2002; 347: 472-80.
9. Demetri G. Targeting the molecular pathophysiology of gastrointestinal stromal tumours with imatinib. Mechanisms, successes, and challenges to rational drug development. Hematol Oncol Clin North Am 2002; 16: 1115-24.
10. Sawyers CL. Cancer treatment in the STI571 era: what will change? J Clin Oncol 2001; 19(18 Suppl): 13S-16S.